DEL for

DNA编码文库（DEL）选择已应用于不同的靶标类别和不同的模式，产生的配体进展到药物开发的不同阶段。在本次会议中，我们回顾了DEL选择在不同靶标上的主要优势和潜在挑战，包括PPI、激酶、GPCRs、RNA等。，以及不同的模式，如共价配体和蛋白质降解物。

OpenDEL®

OpenDEL®此前已于2015年（https://www.nature.com/articles/d43747-020-00040-4）由HitGen作为自助产品发布。经过几年的演变，它现在包含具有高多样性和类药物空间的小分子DEL，并有助于以高效和经济高效的方式增加发现潜在命中的可能性。

使用DEL技术的新型BRD4降解机发现

使用DEL选择发现蛋白质降解器的优势 DEL选择是一种基于亲和力的方法来识别与靶相互作用的化合物，包括调节靶功能或简单地与蛋白质结合的化合物。DNA编码化合物的结构非常类似于蛋白质水解靶向嵌合体（PROTAC），如下图所示。DEL化合物和PROTAC分子都需要两个分子的共价键，这些分子具有已知的附着点，对结合的影响最小。 更重要的是，DEL选择能够识别感兴趣的蛋白质（POI）和E3连接酶的亲和力粘合剂，因此它在创造更强的知识产权和通过组织分布差异探索新型E3连接酶的治疗益处方面具有优势。

通过DEL选择鉴定转移酶NAA50抑制剂

与辉瑞、ACS Med的合作项目。化学。快报。2020,11,1175-1184 蛋白质NAA50及其功能 蛋白质的N-terminal-acetylation可以影响其核进出口，也可以作为降解信号来控制蛋白质的细胞稳定性。Nα末端乙酰基转移酶（Naa50）酶是Nα末端乙酰基转移酶NAT蛋白家族的成员。它与Naa10和Naa15共存于NatE复合物中，负责复合物的酶功能。Naa50也被发现对正常的姊妹染色单体凝聚力和染色体缩合至关重要。因此，Naa50酶的抑制剂可能在肿瘤适应症中具有治疗应用。酶催化和蛋白质结构如下所示。 1617846309129650. png NAA50已知抑制剂和DEL选择的目的 化合物1是通过对NAA50生物化学机制的研究设计的，该机制表明AcCoA辅因子、适当的蛋白质底物（四肽MLGP）和酶之间形成了三元复合物。尽管化合物1是一种有效的Naa50抑制剂，但由于其分子量大（配体效率（LE）10=0.13），该分子并不特别有效。此外，其高分子量（MW=1223）和高极性（tPSA=577和cLogP=−4.1）可能会阻止穿过细胞膜的易渗透性，从而可能会损害该分子作为强大的体外工具化合物的使用。

FBDD案例研究

我们率先使用离速筛选（ORS）对命中到铅的化学空间进行动力学采样，结合我们在化学信息学、化合物库合成和表面等离激元共振（SPR）方面的专业知识，以实现对未纯化反应产物的筛选。这已应用于从片段命中快速生成铅化合物，而无需纯化化合物库或使用蛋白质结构（Murray， J.B.et al.，J.Med.Chem.2014）。 通过结合来自各种配体命中的结构、热力学和动力学信息，我们能够设计出新型的强效类药物分子。我们的成功包括产生抑制蛋白质-蛋白质相互作用的先导化合物、ATP酶和激酶，从而为Mcl-1、Bcl-2、Hsp90和Chk1提供临床候选药物。我们新技术和方法的公开例子包括使用我们的ORS技术鉴定PDHK的新型抑制剂，并利用我们在蛋白质工程、表达和结晶学方面的专业知识来生成Chk1衍生的LRRK2替代品。